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抗原致敏的人树突状细胞(APDC)治疗转移性结直肠癌的II期临床研究结论


树突状细胞(dendritic cell,DC)疫苗在肿瘤免疫治疗的临床研究中取得了令人鼓舞的疗效。全球目前已经进入临床研究的DC疫苗达到100多项,用于治疗恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、恶性淋巴瘤等,以DC为基础诱导的特异性抗肿瘤免疫治疗已成为肿瘤生物治疗领域新的研究热点。DC是目前已知的机体内最有效、功能最强的,也是唯一能激活初始性 T 细胞(Naïve T cell)的抗原递呈细胞(Antigen Presenting Cell, APC),在免疫应答中处于中心地位,是肿瘤免疫反应的中心环节。临床研究表明,该肿瘤抗原致敏的DC具有明显的疗效,以DC治疗性疫苗研发著名的Dendroen公司,2005年已经完成了前列腺癌DC治疗性疫苗的I-III期临床研究,获得了明显的疗效。该疗法采用APC8015(前列腺磷酸酯酶)与细胞因子GM-CSF的融合蛋白致敏的DC疫苗(PROVENGE),在III期临床试验的第一阶段(D9901),127例接受治疗的无症状的、转移性的且非激素依赖性的前列腺癌患者中位生存时间及3年生存率分别为25.9个月和34%,高于安慰剂组的21.4和11%,而在III期临床试验的第二阶段(D9902A)接受治疗的98例患者中,中位生存时间及3年生存率分别为19个月和32%,亦高于安慰剂组的15.4个月和21%,全部III期临床试验中接受治疗的患者中位生存时间及3年生存率分别为19个月和33%,显著高于安慰剂组的18.9个月和15%(p = 0.011),且所有的患者都对DC疫苗显示了良好的耐受,副作用只有一般持续1-2天的发热及寒战,目前该疗法正在等待FDA的上市批文。

虽然DC为基础的免疫疗法在临床试验中取得了令人欣喜的成效,但目前该疗法的目标仍然在于控制肿瘤的复发转移,消除肿瘤微小转移灶,在肿瘤负荷高或者肿瘤免疫原性较低的条件下,DC免疫治疗的客观疗效仍然较低,如何提高DC为基础的免疫治疗疗效,是目前亟待解决的问题。

化疗目前仍是转移性结直肠癌主要治疗手段之一,能延长患者的生存及改善生活质量。5-Fu一直是结直肠癌化疗最常用的药物,与CF联合可提高疗效。奥沙利铂对结直肠癌的治疗疗效得到了肯定,其与5-Fu/CF组成的联合方案已成为转移性结直肠癌的一线化疗方案。Giacchetti S 报道了200例随机对照研究,评价采用奥沙利铂联合5-Fu/CF 5天方案治疗转移性大肠癌疗效,在第3周期后评价客观疗效,有效率为34%,最终最佳疗效总体有效率可以达到51%,Delaunoit T报道了N9741临床研究中一组奥沙利铂联合氟尿嘧啶/醛氢叶酸5天方案的结果,有效率为37%。孙燕等报道奥沙利铂(乐沙定)进口注册临床研究中,奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶/醛氢叶酸5天方案中,近期有效率为34.4%,主要的不良反应是恶心、呕吐、贫血和感觉神经毒性。在国产奥沙利铂(艾恒)临床验证研究中,应用与进口注册相同方案,近期有效率为26.7%,主要的不良反应与进口药类似。本临床研究中,采用的奥沙利铂为江苏扬州奥赛康药业有限公司(奥正南),联合5-Fu/CF化疗的近期疗效与艾恒相近,主要不良反应也相似。

本临床研究疗效APDC联合化疗组和单纯化疗组有效率分别为45.07%和25.35%(P=0.043)。两组不良事件发生率分别为86.30%和79.22%(P=0.286),主要不良反应分别为:恶心、呕吐、感觉神经异常、腹泻、白细胞及血小板下降、肝功异常,经对症处理后,基本可以恢复;与化疗有关的不良反应发生率A、B组分别为78.08%和70.13%(P=0.352),其中,III/IV级不良反应发生率分别为10.96%和20.78%(P=0.121),两组统计学无显著差异。

由于我们此临床研究仅评价了3个周期化疗及1个疗程(共4次)APDC治疗后的近期疗效和安全性评价,而国外的临床研究的方案中,在完成3个周期的化疗后,如果病情稳定或无严重不良反应,应持续用药至疾病进展,因此,可能在更多的治疗周期中,获得更高的疗效,这也是Giacchetti S报道第3周期的有效率为34%,但最终总体有效率可以达到51%。治疗周期的延长,同样导致了不良反应的增加。另外,由于我们在设计II期临床试验时,对5-Fu持续静脉输注方式的优越性,国内当时并未达成共识。采用5-Fu非持续静脉滴注方式,也可能是导致本临床研究总体的化疗有效率偏低因素之一。在下一步III期临床研究中将予以改进。本研究尽管单纯化疗组的有效率为25.35%,但联合APDC免疫治疗后,近期有效率提高到45.07%,两组统计学有显著差异,表明APDC联合化疗能明显增加转移性大肠癌临床疗效。

在生活质量评价(KPS)方面,治疗组和对照组的改善率分别为40.85%和39.44%,两组统计学无显著差异(P=0.857),说明APDC联合化疗治疗转移性大肠癌与单纯化疗相比并不会影响患者的生活质量改善。

在安全性方面,APDC联合化疗并未明显增加不良事件的发生率。本临床研究表明与APDC相关的不良反应率为23.29%,主要表现为发热、胸闷、乏力、恶心、眼睑浮肿和颜面皮肤红斑,表明APDC联合化疗临床应用安全。

综上所述,APDC作为一种新的肿瘤治疗型疫苗,在随机的II期临床研究中,联合化疗明显提高了转移性大肠癌治疗有效率,临床应用安全。

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